Gegen Pocken gibt es kein Heilmittel, ein erfolgreicher Schutz vor einer Ansteckung mit den Pocken kann nur durch eine Schutzimpfung erreicht werden. Die Pocken sind das bisher einzige Beispiel für die Ausrottung einer Erkrankung durch konsequente Durchimpfung der Bevölkerung weltweit. Dies war nur möglich, da nur der Mensch und keine Wildtiere von Pockenviren infiziert werden können. In geimpften Personen kann sich das Virus nicht vermehren und stirbt ab.
Die Impfung kann ihre Schutzwirkung auch noch entfalten, wenn sie bis etwa fünf Tage nach der Infektion vorgenommen wird.
Die Pockenimpfung ist eine Lebendimpfung und ist durch eine Reihe von Impfkomplikationen belastet, so dass nur bei eindeutigen Pockenausbrüchen geimpft werden sollte.
Die vorbeugende Ansteckung mit geringen Mengen von Variolaviren, heute Variolation genannt, ist schon seit mindestens 3000 Jahren aus China bekannt, wo zerriebener Schorf der Pusteln geschnupft wurde. In Indien dagegen wurde dieses Material in die Haut eingeritzt. In Europa führte Lady Montagu, die Frau eines britischen Diplomaten in Istanbul, die Variolation durch Einritzen von etwas Flüssigkeit aus den Pockenbläschen in die Haut ein.
Die zweite, sicherere Impfmethode wurde 1796 von Edward Jenner in England eingeführt. Er glaubte der Landbevölkerung, die berichtete, dass Menschen, die von Kuhpocken angesteckt worden waren, nicht mehr die echten Pocken bekommen könnten. Zur Überprüfung dieser These infizierte Jenner einen Jungen zunächst mit Kuhpocken und, nach Abklingen der Krankheit, mit den echten Pocken. Der Junge überlebte. Dieses Verfahren wird, nach den verwendeten Vaccinia-Viren, Vakzination genannt.
Die gesetzliche Pockenschutzimpfung wurde am 26. August 1807 von Bayern als weltweit erstem Land eingeführt.
Die Schutzimpfung gegen Pocken wurde auf Beschluss der Weltgesundheitsorganisation (WHO) im Jahr 1967 weltweit Pflicht. Dank dieser Maßnahme trat 1977 der letzte Pockenfall weltweit in Somalia auf. Am 8. Mai 1980 wurde die Welt von der WHO für "pockenfrei" erklärt. Die Pockenimpfung wurde in Deutschland 1975 und weltweit 1980 ausgesetzt.
Die Gefahr eines tödlichen Impfzwischenfalls liegt bei den derzeit verfügbaren Impfstoffen etwa bei 1-2 pro 1.000.000 geimpfter Menschen. Das würde bedeuten, dass bei einer Impfung aller Bundesbürger, also von rund 80 Millionen Menschen, mit etwa 80 bis 160 tödlichen Zwischenfällen zu rechnen wäre. Schwerere Impfschäden, wie z.B. Hirnhautentzündungen, sind etwas häufiger. Dabei müsste bei 80 Millionen geimpften Menschen mit einigen Hundert schweren Impfschäden gerechnet werden. Die erste weltweit öffentliche Impfstation, vor allem gegen die Pocken, wurde, wie oben bereits erwähnt, im Jahr 1802 in Berlin durch den preußischen König Friedrich-Wilhelm III. und seine Frau Luise unter dem Namen "Königlich-Preußisches Schutzblattern-Impfinstitut" eröffnet. Der König ließ zu diesem Anlass seinen jüngsten Sohn Wilhelm gegen die Pocken impfen.